Área de Investigación

Líneas de investigación

Líneas de investigación en el Grupo de Francisco Barrantes 2012-2014

Comprender la función sináptica y sus alteraciones (sinaptopatías) presentes en muchas enfermedades neurológicas es la clave para progresar en el descubrimiento de la maquinaria más compleja de la Naturaleza, el cerebro. A pesar de los avances importantes que se han hecho en este sentido, aún queda mucho por explicar en términos de los detalles moleculares. El objetivo general de nuestra investigación actual es, precisamente, aclarar algunos aspectos fundamentales de la función sináptica mediante un enfoque multidisciplinario, desde la molécula hasta los ratones genéticamente modificados (modelo de la disfunción sináptica en las enfermedades neurológicas), pasando por el nivel celular. Se aplicarán diversas metodologías, incluyendo biología molecular y celular, bioquímica e innovadoras técnicas de microscopía de superresolución (“Nanoscopías”). Esperamos obtener un conocimiento detallado de los mecanismos moleculares que operan en la transmisión sináptica excitatoria, y en particular de la colinérgica, y de las alteraciones patológicas responsables de los cambios en propiedades tales como la plasticidad sináptica en las sinapsis del sistema nervioso central.

La superfamilia de canales iónicos activados por ligando comprende varias familias de proteínas receptoras de neurotransmisores relacionadas evolutivamente, las cuales están codificadas por unos pocos cientos de genes identificados hasta el momento. De éstos, el receptor de acetilcolina nicotínico (AChR) es uno de los más caracterizados y ha servido de paradigma por varias décadas. Uno de los objetivos específicos de nuestra investigación es dilucidar los mecanismos de organización, estabilidad y dinámica del AChR, la proteína que participa en la decodificación de la señal química contenida en la acetilcolina en la señal eléctrica en las neuronas de la corteza cerebral y del hipocampo en animales normales y enfermos (modelos de estrés y la enfermedad de Alzheimer). El AChR es una molécula clave en la transmisión sináptica, y la comprensión de su estructura y función tienen enormes implicancias fisiológicas y médicas. Muchas condiciones patológicas han demostrado afectar la llegada y la estabilidad del AChR en la membrana plasmática.

Actualmente el proyecto comprende varios sub-proyectos:

La influencia de la desnutrición gestacional en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas en la progenie, en particular de las vías colinérgicas, (Dr. Carlos Javier Baier, Investigador Asistente, CONICET): Estos estudios utilizan modelos animales de estrés prenatal y la pregunta clave que se plantea es si las condiciones adversas en el útero afectan la distribución y la estabilidad del receptor AChR (principalmente los subtipos alfa 7 y alfa 4-beta2) en las neuronas de diferentes áreas del hipocampo (CA1-CA3 y el giro dentado) y la corteza prefrontal.

Mecanismos de organización en membrana e internalización del receptor AChR alfa 7 en neuronas del hipocampo y su relación con la enfermedad de Alzheimer (Dra. María Virginia Borroni, Investigadora Asistente, CONICET): Se analizará la hipótesis si la proteína beta-amiloide influye sobre en la estabilidad del AChR y su relación con las plataformas lipídicas. Actualmente estamos estudiando los requerimientos moleculares de la endocitosis del AChR alpha7 en las neuronas de hipocampo y los factores que regulan la formación y el mantenimiento de los agregados del AChR alfa7 en la membrana celular.

Una revolución en microscopía de luz se ha producido en los últimos años, dando la posibilidad de aplicar microscopía óptica a células vivas, más allá de la barrera de difracción. Esta es una nueva familia de técnicas de superresolución o “Nanoscopía”. En colaboración con el grupo del Prof. Stefan Hell en el Max-Planck Institute for Biophysical Chemistry en Göttingen, Alemania, nosotros hemos construido uno de esos instrumentos (microscopio PALM, GSDIM). Actualmente, empleando dicho microscopio, estamos tratando de contestar las preguntas anteriormente mencionadas.

Basado en un trabajo previo en colaboración (Kellner et al., 2007) estamos seguros de ser capaces de aplicar estas microscopías de super-resolución para analizar, con excepcional detalle, la distribución subcelular, la localización en la superficie celular, así como el tráfico entre diferentes compartimentos subcelulares, y la influencia de lípidos y otros factores que modifiquen estas propiedades en células vivas.