MDS-PAS Developing World Education Program: Clinical Research in Movement Disorders Workshop

Scientific research is essential for medical practice. This “hands-on” workshop will allow students to exercise in the design and analysis of clinical research studies. The course will include plenary lectures and practical cases to be solved in groups. Students will have the opportunity to practice discussing and designing clinical research studies as well as analyzing real-world datasets and discussing their results.
 

Seminario en BIOMED: Modelos celulares in vitro del síndrome de Down: Esclareciendo mecanismos en la búsqueda de blancos tera

El síndrome de Down humano (SD, trisomía del autosoma 21 de aproximadamente 21) determina anomalías múltiples, notablemente en alteraciones del sistema nervioso central, que causan retado mental. A nivel neuronal, el SD afecta el potencial de acción y la cinética de corriente iónicas, y determina una importante disfunción colinérgica. Tales modificaciones son esencialmente similares a las encontradas en el ratón con trisomía 16 (Ts16), un modelo de animal de SD. Ya que los ratones Ts16 son inviables, hemos generado líneas celulares neuronales inmortales del sistema nervioso central de animales normales y Ts16, usando un método patentado. Las líneas celulares Ts16 obtenidas sobreexpresan genes relacionados con el DS: APP, SOD1, SLC5A3 (SMIT1 transportador de mioinositol), DYRK1A (análogo de Mnb), RCAN1 (calcipresina1), DSCAM, entre otros. Las líneas celulares de corteza cerebral Ts16 reproducen las altreraciones colinérgicas observadas en cultivos primarios de este territorio de ratones Ts16, además de exhibir alteraciones cinéticas en respuestas de señales de Ca2+ intracelulares inducidas por agonistas de neurotransmisores. Varios de los genes sobreexpresados ya mencionados pueden ser la base de estas y otras alteraciones. Para determinar el rol de genes sobrexpresados en SD con estas y otras alteraciones neuronales, usamos como estrategia el normalizar la expresión de estos genes ("knockdown") en nuestra línea CTb (corteza de Ts16) usando transfección de secuencias de RNA antisentido y de siRNA específicas, para así relacionar el efecto de un gen dado con una o varias alteraciones específicas. En esta presentación, se mostrarán ejemplos de la posible acción de los genes mencionados en la disfunción neuronal. Proponemos que nuestras líneas celulares constituyen modelos adecuados para estudiar estas relaciones in vitro, que el "knockdown" génico es un instrumento adecuado para determinar contribuciones específicas de genes relacionados con el SD, permitiendo identificar blancos terapéuticos.
 

Seminario en BIOMED: Ligandos de los receptores a histamina H4 como potenciales herramientas farmacológicas para la optimizac

El cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo y tanto su incidencia como su mortalidad continúan en aumento. Esto indica la necesidad de no sólo desarrollar nuevos tratamientos efectivos, sino también optimizar las terapias convencionales para que puedan ser empleadas con mayor efectividad en un amplio espectro de tumores y mejorar así la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer. En este sentido, hemos reportado que la histamina es capaz de modular selectivamente los efectos biológicos producidos por la radiación ionizante (RI). Demostramos que el tratamiento con histamina protege significativamente dos tejidos altamente radiosensibles, como lo son el intestino delgado y la médula ósea de dos especies de roedores, frente a la toxicidad producida por la RI. Además, demostramos que la histamina preserva las glándulas submandibulares de rata frente al daño estructural y funcional inducido por la RI. Por otra parte, demostramos que la histamina aumenta la radiosensibilidad de las células tumorales mamarias MDA-MB-231 y MCF-7 mientras que no modifica los parámetros de radiosensibilidad de las células no tumorigénicas HBL-100. Asimismo, el compuesto JNJ777120 (Janssen Pharmaceuticals, Johnson & Johnson), que actúa como un ligando potente y selectivo del receptor a histamina H4 (RH4), reduce el grado de aplasia en la médula ósea, previniendo el reemplazo por tejido adiposo y preservando los componentes medulares en animales irradiados en cuerpo entero. Además, disminuye la atrofia de la mucosa intestinal, conservando el número de criptas y revierte completamente la disminución de la salivación en la glándula submandibular producida por la RI. Estos efectos se asocian a una reducción de la apoptosis y del daño oxidativo y genotóxico. En lo que respecta al cáncer de mama, previamente determinamos la presencia del RH4 en biopsias de tumores mamarios humanos y en líneas celulares tumorales derivadas de la glándula mamaria. Demostramos que las células MDA-MB-231 y MCF-7 presentan una expresión funcional del RH4 y que a través de su activación la histamina inhibe la proliferación celular produciendo apoptosis y senescencia, respuesta que se bloquea con antagonistas del RH4 y en células con expresión disminuida del RH4 (siRNA), confirmando el papel clave del RH4 en la proliferación del cáncer mamario. De esta manera, el tratamiento in vivo con agonistas del RH4 (histamina, clozapina, JNJ28610244), de tumores mamarios triple negativos reduce significativamente el crecimiento tumoral y la angiogénesis intratumoral, aumentando la la supervivencia de los animales. De la misma manera, demostramos la presencia del RH4 en líneas celulares de melanoma humano con diferentes grados de malignidad (WM35, M1/15, 1205Lu). A través de la activación de este receptor, la histamina disminuye la proliferación y aumenta la senescencia y diferenciación celular. Asimismo, el RH4 se detectó en un porcentaje de biopsias humanas de nevos y melanomas, en estos últimos, correlacionándose en forma inversa con la expresión de PCNA (marcador de proliferación activa). El tratamiento in vivo con agonistas del RH4 aumenta significativamente la supervivencia media y disminuyen el volumen tumoral en tumores desarrollados en ratones nude con la línea M1/15. Finalmente, el tratamiento con agonistas del RH4 de tumores desarrollados con la línea metastásica 1205Lu disminuye el volumen tumoral y el desarrollo de metástasis en ganglio, bazo y pulmón. Estos resultados demuestran que los agonistas del RH4 producen un efecto antitumoral in vitro e in vivo, ofreciendo un novedoso potencial terapéutico como adyuvantes para el tratamiento del cáncer mamario y melanoma. Asimismo, nuestros hallazgos indican que la histamina y ligandos del RH4 podrían mejorar el índice terapéutico de la radioterapia, aumentando la eficacia de ésta para el tratamiento del cáncer.
 

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